王学锋教授：血友病诊断现状和未来发展
发布时间：2021-08-17 17:21:17 来源于：中国医疗聚焦
摘要：血友病是一种X染色体连锁隐性遗传性出血病，临床较为常见。及时并准确地诊断血友病，对于其治疗有着非常重要的意义。血友病诊断的现状和未来发展如何？上海交通大学医学院检验系主任王学锋教授对此发表了专业的行业观点。
王学峰教授：
主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院检验系主任
上海交通大学附属瑞金医院实验诊断中心主任、检验科主任、临床输血科主任
上海市领军人才上海医学会检验分会候任主任
全国临床输血委员会副主任
中华医学会检验分会血液学和体液学学组副组长
长期从事出血病及血栓病诊治的研究，对各种出血病尤其是严重的出血诊断与治疗有较丰富的经验。
血友病的分类、常见的临床表现和诊断方式
血友病是由于凝血因子VIII或IX基因缺陷导致的遗传性出血病，凝血因子VIII缺乏者为血友病A，因子IX缺乏者为血友病B，患者绝大多数为男性，家族中的女性可以是致病基因的携带者。
血友病的发病率为1/5000个男性，绝大多数为血友病A（80%-85%），其余的为血友病B。患者常见的临床表现为全身出血，尤以负重的关节和肌肉出血为主要临床表现，内脏出血多发生在重型的患者，颅内出血可以导致患者猝死。长期的出血，可以导致患者的关节畸形，肌肉萎缩，内脏移位等。
由于血源性凝血因子制剂的输注，部分患者可以感染输血相关传染病。部分重型血友病患者可以产生针对凝血因子VIII或IX的抗体，导致常规治疗的失败。
血友病的诊断，主要依据如下三点：
①临床症状
患者绝大多数为男性，有反复发生的出血症状，以关节、肌肉、内脏出血为主要表现。出血的表现每个患者差异极大，重型患者可以出生时就表现为脐带残端出血，出生后频发的自发性全身关节、肌肉及内脏出血症状；轻型患者可以罕见自发性出血表现，仅在创伤或接受手术时表现出血症状。这种差异很大程度上是凝血因子水平高低导致。但同样的凝血因子水平，患者的出血表现也可有较大的差异；
②实验室检查
常规检查发现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间(PT)正常，凝血因子VIII/IX的活性降低为确诊试验。通过对凝血因子VIII/IX的基因检测，可以发现致病基因的缺陷本质，结合遗传连锁分析可以进行致病基因携带者诊断和产前诊断；
③鉴别诊断
主要与其他遗传性凝血因子缺陷症，血小板数量和功能缺陷性疾病，获得性凝血因子VIII/IX缺陷进行鉴别。临床表现的差异，实验室检查的结果不同往往可以提供依据。
血友病诊断现状
如前所述，血友病的诊断基于出血表现和实验室检查。实验室检查结果的准确与否，直接影响疾病的诊断。
●表型诊断
目前，血友病的筛选试验如APTT、PT在国内的绝大多数医疗机构得到普遍开展。但对血友病诊断起决定作用的凝血因子活性检测，全国范围内普及程度尚未达到一个满意的水平，省会城市的个别医院可以检测，但结果的准确性、报告时限还有待大幅提升。这种现象若不得以迅速改善，对包括血友病在内的先天性及后天获得性出血病的诊断、治疗均是一个极大的掣肘因素。
●基因诊断
是血友病实验诊断不可或缺的重要组成部分。完善的基因诊断，对明确病因、确定致病基因携带者和产前诊断、评估患者接受治疗后抑制物产生的风险具有重要的意义；在此基础上，实施胚胎植入前基因诊断，将给血友病的家族带来新的希望。血友病A和B的基因缺陷非常复杂，尤其是凝血因子VIII的基因突变，有极大的异质性，加之遗传过程中发生的各种基因重组现象，传统的基于PCR扩增后的测序检测并不能解决所有问题。部分检测机构对个别位点或基因缺陷的结果，直接用于携带者诊断，具有极大的风险。
血友病诊治的未来的发展
由于血友病是致病机制明确的遗传性出血病，对其进行精准诊断，有利于精准治疗的实施。实验诊断在其中起了决定性作用。
●表型诊断
在国内广泛推广凝血因子活性检测及凝血因子抑制物的检测，是未来一定阶段实验工作者的重要任务。最新的“凝血因子活性测定的行业标准”已经颁布，其中将常用检测方法作了具体的介绍，包括从患者标本采集到每一步骤的具体方法，检测注意事项和结果分析等均作了详细介绍，为凝血因子活性的检测提供了指南性文件。我们期望在开展凝血因子检测的同时，注意结果的准确性，实验室应当做好室内质控和参加实验室的室间质评。与常规检测不同，凝血因子检测的时效性关系到患者及时诊断与治疗效果判定，应当引起足够的重视。
●基因诊断
血友病的基因诊断是阻断疾病遗传的重要手段，应当提高到足够的高度引起重视。由于技术上的复杂性，血友病的基因诊断机构应该由政府管理部门进行资质的审定。具体的实施机构，应该建立完善的血友病基因诊断流程，考虑到遗传过程中凝血因子VIII/IX易出现的各种异常，应通过直接基因诊断检测突变，结合遗传连锁分析的结果进行综合判断。由于技术的局限，血友病基因诊断还有尚未被认识的问题，可能导致结果的错误。检测机构应该预计到这种风险，与患者进行有效的沟通，做到知情同意。患者应该对由于技术局限导致基因诊断结果错误的潜在风险有比较清醒的认识。
●临床治疗
血友病的治疗，目前主要是替代治疗，即血友病A/B患者给与所缺乏的凝血因子VIII/IX制剂。随着经济的发展和国家对血友病关怀的逐步收入，血友病出血的凝血因子制剂的预防性给药在国内已经广泛开展，这种方式的实施，是定期输入一定剂量的凝血因子制剂，使凝血因子VIII/IX达到5%以上的水平，这样可以使患者的出血风险明显下降。类似糖尿病患者注射胰岛素治疗，可以使酮症酸中毒的机会大大降低。基因治疗制剂的应用，杜绝了患者感染输血相关传染病的风险。基因重组活化凝血因子VII制剂（rFVIIa）、FIXa-FX双抗体、猪凝血因子VIII的使用，使血友病抑制物产生患者的止血得到有效控制，非因子替代治疗（AT干扰等）可能成为血友病的新途径。
对于血友病来说，最根本的治疗是基因治疗。血友病B的基因治疗国内外多个临床试验已经获得较为满意的结果，但血友病A的治疗，由于因子VIII基因庞大，治疗过程中各种问题的处置尚未得到满意的解决方式，距离成功还有相当长的时间。相信经过技术路线的不断该案，血友病A的基因治疗成功最终将得以实现。
（责任编辑：Cheryl）
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